Tooted

Kodu / Tooted/ Biokeemiline tehnika / Nukleosiidsed ravimid

5-Fluorouratsiil

Toote tutvustus

5-Fluorouratsiil Põhiteave

Antimetaboliit Farmakokineetika Näidustused Koostoimed ravimitega Kõrvaltoimed ja ettevaatusabinõud Fluorofuur Keemiline omadus Kasutusalad Tootmismeetodid

Tootenimi:	5-Fluorouratsiil
Sünonüümid:	[180] -5-Fluorouratsiil; 2,4(1H,3H)-pürimidiindioon, 5-fluoro-;2,4-diokso-5-fluoropürimidiin;3h)-pürimidiindioon,{ {14}}fluoro-4(1 h;5-faratsiil;5-Flouratsiil;Fluoropleks;fluoro-uratsiil
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN2O2
MW:	130.08
EINECS:	200-085-6
Tootekategooriad:	Inhibiitorid; vähivastased ained; nukleotiidid ja nukleosiidid; biokeemia; keemilised reaktiivid farmakoloogia uurimiseks; nukleoalused ja nende analoogid; pürimidiin; farmaatsia toorained; heterotsüklid; püridiinid, pürimidiinid, puriinid ja reatseethapped, nukleotiidid, nukleotüülhapped; jäähapped; Alused ja nendega seotud reaktiivid; Tegafuur-karmofuur; Nukleotiidid; API-d; kasvajavastased; Vahesaadused ja peenkemikaalid; Farmaatsia; Farmaatsia vaheühend; Inhibiitor; Metaboliidid ja lisandid, nukleotiidid, alused ja seotud reaktiivid, keemiatooted, Vaheained }
Mol fail:	51-21-8.mol

5-Fluorouratsiili keemilised omadused

Sulamispunkt	282-286 kraad (det.) (valgus)
Keemispunkt	{{0}} kraadi /0,1 mmHg
tihedus	1,4593 (hinnanguline)
säilitustemp.	2-8 kraadi
lahustuvus	H₂O: 10 mg/ml, selge
vormi	pulber
pka	pKa 8.0±0.1 (H2O) (Ebakindel);3.0±0.1 (H2O) (Ebakindel)
värvi	valge
PH	4.{1}}.3 (10g/l, H2O, 20 kraadi)
Vees lahustuvus	12.2 g/L 20 ºC
Tundlik	Õhutundlik
Merck	14,4181
BRN	127172
Stabiilsus:	Stabiilne. Valgustundlik. Põlev. Kokkusobimatu tugevate oksüdeerivate ainetega, tugevate alustega.
InChiKey	GHAVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
CAS-i andmebaasi viide	51-21-8(CAS-i andmebaasi viide)
NIST-i keemiaviited	2, 4-pürimidiindioon, 5-fluoro-(51-21-8)
IARC	3 (26. kd, 7. kd) 1987. a
EPA ainete registrisüsteem	5-Fluorouratsiil (51-21-8)

Ohutusteave

Ohukoodid	Xn, T, C, Xi
Riskiavaldused	22-20/21/22-52-25
Ohutusavaldused	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	ÜRO 2811 6.1/PG 3
WGK Saksamaa	3
RTECS	0350000 YR
F	10-23
Ohumärkus	Ärritav/väga toksiline
TSCA	T
Ohuklass	6.1
Pakkimisgrupp	III
HS kood	29335995
Andmed ohtlike ainete kohta	51-21-8(Andmed ohtlike ainete kohta)
Toksilisus	LD50 suukaudselt küülikul: 230 mg/kg

MSDS-i teave

Pakkuja	Keel
5-Fluoropürimidiin-2,4-dioon	Inglise
SigmaAldrich	Inglise
ACROS	Inglise
ALFA	Inglise

5-Fluorouratsiili kasutamine ja süntees

Antimetaboliit	5-fluorouratsiil on lühend sõnadest fluorouratsiil ja see on pürimidiini antimetaboliidid, 5-fluorouratsiil kui fluorouratsiil pürimidiini antimetaboliitide jaoks, on praegu kliiniliselt levinud keemiaravi ravim, mis mõjutab proliferatsiooni, võib takistada tümiini moodustumist, pärssida DNA biosüntees, pärssides seeläbi vähirakkude kasvu. Kliiniliselt kasutatakse seda seedetrakti kasvajate, nagu maovähk, käärsoolevähk, maksavähk ja nii edasi, raviks. Rinnavähi korral on tõhusad ka munasarjavähi, kopsuvähi, põievähi, emakakaelavähi, kõhunäärmevähi ja nii edasi. Šveitsis toodetakse 5% kaupa sisaldavat nahavähi ravisalvi, mida kasutatakse peamiselt aktiinilise keratoosi ja seniilse keratoosi, vähieelse dermatiidi, ühe- ja mitmekordse madala basaalrakulise kartsinoomi, kartsinoomi radioaktiivse nahakahjustuse ja pindmise basaalrakulise kartsinoomi raviks. 5-fluorouratsiil muudab esmalt 5-fluoro-2 desoksüuurea pürimidiini nukleotiidide in vivo ja tümidülaadi süntaasi pärssimist, blokeerides uurea pürimidiini desoksüribonukleotiidi tümidiini transformatsiooni, mis mõjutab DNA biosünteesi. Samal ajal saab seda inkorporeerida RNA-sse, blokeerides uurea etüülpüridiini ja RNA-sse lisati vadakuhape, et suunata RNA sünteesi inhibeerimist. See ravim osaleb peamiselt maksa metabolismis, suurem osa sellest laguneb süsinikdioksiidiks, mis eritub hingamisel, harva eritub uriiniga. Pärast suukaudset manustamist on imendumine erinev; veeni pärast manustamist väheneb kontsentratsioon plasmas kiiresti kahe tunni jooksul; staatiline märkus võib 30 minuti jooksul jõuda tserebrospinaalvedelikku (CSF) ja püsida 3 tundi; pideva intravenoosse infusiooni toksilisus on kergem kui intravenoosne süstimine; veeni ravimi toimet võrreldakse suukaudse kõrge. 5-fluorouratsiili toksilisus proliferatsioonile on suurem kui mitteprolifereeruvatel rakkudel, kuid puudub ilmne rakutsükli spetsiifilisus. Resistentsus 5-FU suhtes võib suurendada puuduva ensüümi või tümidülaadi süntetaasi aktiivsust. Ülaltoodud teavet on toimetanud Chemicalbook Hayan.
Farmakokineetika	5-fluorouratsiili imendumise ebastabiilsuse tõttu on tavapärane suukaudne (Euroopas saab suukaudse preparaadiga). Üldine intravenoosne manustamine, Võime võtta ka transarteriaalset manustamist, et jõuda otse kasvajani (nt maksa metastaasid maksaarteri kaudu) ja süstida otse kehaõõnde infiltratsioonivedelikku (näiteks munasarjavähk). Intravenoosse süstimise plasma poolväärtusaeg on 7,5-10 minutit, 3 tunni pärast ei ole ravimi plasmas olev sisaldus muutunud. Intratsellulaarne ravimite tase kestab palju kauem. Maksa fluorouratsiili kasutatakse ainevahetuseks; 60-80% 8-12 tunni jooksul hingamisteede süsihappegaasi väljavooluna ja 15% 6 tunni jooksul tehniliselt muutumatuna uriinieritusest. Ravim võib sattuda eksudaadi ja tserebrospinaalvedelikku (CSF). Plasma fluorouratsiili määramise meetod on olemas.
Näidustused	See on kliiniline rinnavähi, seedetrakti vähi, munasarjavähi ja primaarse bronhogeense kopsu adenokartsinoomi adjuvantkemoteraapia ja palliatiivse ravi korral; on ka pahaloomulise hüdatidiformse mooli, kooriokartsinoomi, põievähi seroosse efusioonivähi ning pea- ja kaelapiirkonna pahaloomulise kasvaja ja maksavähi keemiaravi ravimite ravis. 5% 5-fluorouratsiili sisaldavat dermatoloogilist paikset salvi kasutatakse aktiinilise keratoosi, aktiinilise keiliidi, Boweni tõve, Queyrati erütroplasia, bowenoidse papuloosi, kondüloomi äkilise kondüloomi, vitiliigo, samblike amüloidoosi, dissemineeritud pindmiste võsapõletike, lamedate pindmiste põrsaste raviks. , psoriaas, kuiva nahahaiguse värvus, pindmine basaalrakuline epitelioomitabel jne; intralesionaalne süstimine keratoakantoomi keloidi ravis.
Ravimite koostoime	Enne selle ravimi kasutamist kasutatakse esmalt metotreksaati, 5-fluorouratsiili nukleotiidide moodustumist suurendab rakusisese fosforibosüülpürofosfaadi sisaldus. Allopurinool võib muuta fluorouratsiili rolli. Selle metaboliidid oksüpurinool võivad inhibeerida orotaatfosforibosüültransferaasi ja seega vähendada toksilisust ning parandada terapeutilist indeksit. Tümidiini ja teiste fluorouratsiili ning RNA ja tümidiini nukleosiidide kombinatsioonide sisalduse suurenemine dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi toimel võib fluorouratsiili lagunemist edasi lükata. Ravimikombinatsioon aga kliinilist toimet seni oluliselt ei parandanud.
Kõrvaltoimed ja ettevaatusabinõud	Fluorouratsiili peamine toksiline toime mõjutab seedetrakti ja vererakkude tootmissüsteemi. Sagedased olid anoreksia, iiveldus ja oksendamine. Stomatiit, neelu-söögitoru põletik ja kõhulahtisus on ärajätunäidustused, vastasel juhul tekivad tõsised orofarüngeaalsed ja soolehaavandid. Seedetrakti toksilisuse intravenoosne manustamine on sageli piirav annus. Vastupidi, suurte annuste intravenoosne süstimine, valgeliblede vähendamine on annust piirav toksilisus. Madal valgeliblede arv ilmneb sageli esimest korda ravimites 7–14 päeva pärast. Trombotsütopeenia ei ole liiga ilmne, ilmnes 7–17. Vererakkude arvu jälgimine on vajalik. Muud kõrvaltoimed on juuste väljalangemine, dermatiit ja pigmendirahu. Esineb äge ja krooniline konjunktiviit. Pöörduv väikeaju ataksia esineb 1% patsientidest, mis võib olla seotud annusega, ilmneb raviprotsessi mis tahes ajal (sageli paar kuud hiljem). Pärast väikeaju võõrutusnähud võivad kesta paar nädalat. Müokardi isheemia ilmnes aeg-ajalt 5-FU intravenoosse tilguti korral. Ravim loomadel on põhjustatud ebanormaalsest ja võib olla kantserogeenne. Patsientide maksafunktsiooni kahjustusi (nt ulatuslikud maksametastaasid) fluorouratsiili tuleb vähendada; Kehva ravimiga patsientide toitumisalane seisund peaks olema ettevaatlik. Igapäevane vahelduv intravenoosne tilguti kasutamine 4–5 päeva jooksul võib oluliselt vähendada vere toksilisi mõjusid. Kliiniliste uuringute tulemused tähendavad aga kiire süstimise või intravenoosse tilguti meetodit paremuse ravis. Pikaajalise intravenoosse tilkinfusiooniga võib kaasneda valu, erüteem ja naha ketendus käte-jalgade komplekssündroomi korral. See ravim FDA raseduskategooria D.
Fluorofur	Fluorofur on fluoruurea pürimidiini derivaadid ja toime on sarnane fluorouratsiiliga, kuid keemiaravi indeks on kaks korda kõrgem kui fluorouratsiilil ja toksilisus on vaid 1/4 kuni 1/6 fluorouratsiilist. See sobib seedetrakti vähi ja rinnavähi korral. On kolm suukaudset, intravenoosset ja anaalset suposiiti.
Keemiline omadus	See on valge või valge kristalne pulber. Mp on {{0}} kraadi (lagunemine), 0,1 mol/L vesinikkloriidhappe lahusel on maksimaalne neeldumine 265 nm lainepikkusel. See lahustub vähesel määral vees ja etanoolis, ei lahustu kloroformis ja eetris, lahustub lahjendatud vesinikkloriidhappes ja naatriumhüdroksiidi lahuses. Keskmine toksilisus, LD50 (hiir, ip) on 230mg/kg.
Kasutab	1. Seda kasutatakse biokeemiliste uuringute ja kasvajavastaste ravimite jaoks. 2. See on kasvajavastane ravim, mida kasutatakse ka flutsütosiini sünteesiks. 5-fluorouratsiili saab kasutada riisi biokeemilistes uuringutes, kõrvade diferentseerimisel, geneetilise metaboolse mõõtmise ja taimede kasvu arengu uurimisel. 3. Seda kasutatakse seedesüsteemi vähi, pea- ja kaelavähi, günekoloogilise vähi, kopsuvähi, maksavähi, põievähi ja nahavähi raviks. 4. Antimetaboliitsed kasvajavastased ravimid. 5. Kasvajavastased ravimid. Sellel on teatav toime mitmesugustele kasvajatele, nagu seedetrakti vähk, rinnavähk, munasarjavähk, koorioni epiteeli vähk, emakakaelavähk, hepatotsellulaarne kartsinoom, põievähk, nahavähk (paikne), leukoplaakia (paikne) jne. Kõrvaltoimed peamiselt on luuüdi siirdamine, seedetrakti reaktsioon, tõsisel inimesel võib olla kõhulahtisus, lokaalne süstekoha flebiit, millest mõnel on närvisüsteemi reaktsioonid, nagu väikeaju degeneratsioon ja ataksia. Ravi käigus tuleks rangelt kontrollida verd.
Tootmismeetodid	1. See saadakse fluoriidetüülatsetaadiga kondenseerimise, tsükliseerimise ja hüdrolüüsi teel. (1). Kondensatsioon, tsüklistumine. Naatriummetoksiid sisestatakse kuiva roostevabast terasest reaktsioonipotti, segades vaakumis kontsentreerides naatriummetoksiidi valgeks pulbriks, jahutades temperatuurini 50 kraadi, lisades tolueeni, seejärel jahutades temperatuurini alla 10 kraadi, tilgutades etüülformiaadi. Pärast lisamist jäi temperatuur alla 10 kraadi, etüülfluoroatsetaadi tilkumine. Täielikult, umbes 30 kraadi juures segades reaktsioon 8 tundi. Staatiline, saada kahvatukollane paks segu. Kondensatsiooniproduktis metanooli ja metüülisobutüüluurea sulfaadi lisamine, segamine ja kuumutamine 66-70 kraadini, kuumutatakse tagasijooksul 6 tundi. Atmosfääris eraldatud metanool reaktsioonimaterjaliks, mis annab õhukese pasta, seejärel vaakumdestilleeritud seni viskoosseks. Kuumutamine, vees lahustamine, aktiivsöe lisamine, filtreerimine ja filtraadi lisamine kontsentreeritud vesinikkloriidhappega pH-ni 3-4, kristalliseerimine, jahutamine ja filtreerimine, filtrikoogi pesemiseks kasutage külma vett, plasma sukeldumise reguleerimiseks keeva veega. äratundmine, filtreerimine, veega pesemine, kuivatamine, 5-fluorouratsiiliks (-4-hüdroksü-2-nelja hapnikuga pürimidiini C5H5FN2O2. (2). Tsüklisaaduse hüdrolüüs 5-Fluoro{ {18}}hüdroksü-2-metoksüpürimidiin ja 20% vesinikkloriidhappe lisamine 60 kraadi juures hüdrolüüsitakse 4 tundi pärast töötlemist, et saada 5-fluorouratsiili. 2. 2-metüültio-5-fluorouratsiil on happelistes tingimustes ja tagasijooksusüsteemis, et saada 5-fluorouratsiili.
Kirjeldus	5-Fluorouratsiil (5-FU) on tümidülaadi süntaasi inhibiitori fluorodeoksüuridülaadi (FdUMP) eelravim. Samuti muundatakse see aktiivseteks metaboliitideks FUTP ja FdUTP, mis indutseerivad vastavalt RNA ja DNA kahjustusi.In vivo, 5-FU (15 mg/kg) kombinatsioonis dotsetakseeliga manustatuna vähendab kasvaja kasvu B88 ja CAL 27 suukaudse lamerakk-kartsinoomi (OSCC) hiire ksenotransplantaadi mudelites. 5-FU-d sisaldavaid preparaate on kasutatud kolorektaalse, rinna-, mao- ja kõhunäärmevähi ravis.
Keemilised omadused	Valge või peaaegu valge kristalne pulber
Keemilised omadused	Fluorouratsiil on valge kristalne tahke aine. Praktiliselt lõhnatu.
Algataja	Efudex, Roche, USA, 1962
Kasutab	5-Fluorouratsiili kasutatakse kasvajavastase ainena päraku-, rinna-, kolorektaal-, söögitoru-, mao-, kõhunäärme- ja nahavähi ravis. Seda kasutatakse enesetapuinhibiitorina, kuna see pärsib tümidülaadi süntaasi pöördumatult. Seda kasutatakse ka aktiinilise keratoosi ja Boweni tõve raviks. Lisaks toimib see kliinilises kasutuses tugeva antineoplastilise ainena. Lisaks sellele toimib see DNA sünteesi inhibiitorina.
Kasutab	kasvajavastane, pürimidiini antimetaboliit
Kasutab	5-Fluorouratsiil on doksifluridiini (D556750) aktiivne metaboliit.
Kasutab	Tugev antineoplastiline aine kliinilises kasutuses. Samuti DNA sünteesi inhibiitor
Näidustused	Fluorouratsiil (5-fluorouratsiil, 5-fluorouratsiil, Efudex, Adrucil) on halogeenitud pürimidiini analoog, mis tuleb aktiveerida metaboolselt. DNA sünteesi inhibeeriv aktiivne metaboliit on desoksüribonukleotiid 5-fluoro-2'deoksüuridiin-S'-fosfaat (FdUMP). 5- Fluorouratsiil on selektiivselt toksiline pigem prolifereeruvatele kui mitteprolifereeruvatele rakkudele ja on aktiivne nii G1- kui ka S-faasis. Sihtensüüm, mida 5-fluorouratsiilfluorouratsiil inhibeerib, on tümidülaadi süntetaas. metüleentetrahüdrofolaadi dihüdrofolaat Selle reaktsiooni süsinikku loovutav kofaktor on N⁵,N¹⁰metüleentetrahüdrofolaat, mis muundatakse dihüdrofolaadiks. Vähendatud folaadi kofaktor hõivab tümidülaadi süntetaasi allosteerilise saidi, mis võimaldab 5-FdUMP kovalentset seondumist ensüümi aktiivse saidiga.
Definitsioon	ChEBI: 5-fluorouratsiil on nukleoaluse analoog, mis on uratsiil, milles 5. asendis olev vesinik on asendatud fluoriga. See on antineoplastiline aine, mis toimib antimetaboliidina – pärast aktiivseks desoksünukleotiidiks muutumist pärsib see DNA sünteesi (blokeerides rakulise ensüümi tümidülaadi süntetaasi toimel desoksüuridüülhappe konversiooni tümidüülhappeks) ja seega aeglustab kasvaja kasvu. Sellel on ksenobiootikumi, keskkonna saasteaine, radiosensibiliseeriva ainena, kasvajavastase ainena, immunosupressiivse ainena ja antimetaboliidi roll. See on nukleoaluse analoog ja fluororgaaniline ühend. See on funktsionaalselt seotud uratsiiliga.
Tootmisprotsess	200 grammi (2 mol) kuiva naatriumfluoroatsetaadi ja 442 grammi (2.{4}} mol) dietüülsulfaadi segu keedeti püstjahutiga 31 °C. tundi õlivannis. Seejärel destilleeriti reaktsioonisegu läbi fraktsioneerimiskolonni, saades 177,3 grammi tooretüülfluoroatsetaati, mille keemistemperatuur oli 116-120 kraadi. Materjal destilleeriti uuesti läbi fraktsioneerimiskolonni, saades puhastatud etüülfluoroatsetaadi, mis keeb 114-118 °C juures. Segisti, tilklehtri ja püstjahutiga varustatud 2-liitrisesse, 3-kaelaga ümarapõhjalisse kolbi pandi 880 ml absoluutset dietüüleetrit ja 47,6 grammi (1,22 mol) kaaliumi, tükeldatud 5 mm tükkideks, riputati sellesse. Segades lisati tilkhaaval 220 ml absoluutset etanooli, kusjuures reaktsioonisoojus põhjustas tagasijooksutemperatuuri. Kaaliumi täielikuks lahustumiseks keedeti segu lõpuks tagasijooksul auruvannis. Seejärel jahutati reaktsioonisegu jäävannis ning segades ja jahutades lisati tilkhaaval 135 grammi (1,22 mol) etüülfluoroatsetaadi ja 96,4 grammi (1,3 mol) värskelt destilleeritud etüülformiaadi segu, segades ja jahutades 2 tunni jooksul. ? tundi. Pärast etüülformiaadi lisamise lõpetamist segati reaktsioonisegu jahutamise ajal veel tund aega ja lasti seejärel üleöö toatemperatuuril seista. Selle aja lõpus moodustunud kristalne sade filtriti vaakumfiltrimisega välja, pesti dietüüleetriga ja kuivatati vaakummeksikaatoris. Toode sisaldas põhiliselt etüülfluoromaldehüüdi kaaliumenolaati (alternatiivne nomenklatuur, fluoromalonaldehüüdhappe etüülestri kaaliumsool). Segu, mis koosneb 103,6 grammist (0,6 mol) värskelt valmistatud etüülfluoromalonaldehüdaadi kaaliumenolaadist, 83,4 grammist (0,3 mol) smetüülisotiourooniumsulfaadist ja 32,5 grammist ( 0,6 mol) naatriummetoksiidi keedeti püstjahutiga segades 1500 ml absoluutses metanoolis. Alguses lahustusid reagendid suurel määral, kuid väga varsti pärast seda tekkis sade. Reaktsioonisegu keedeti tagasijooksul 2 tundi ja selle aja lõpus aurustati vaakumis kuivaks. Jääki töödeldi 280 ml veega; täheldati mittetäielikku lahustumist. Saadud segu selgitati läbi söe filtreerimisega. Filtraat hapestati (vähe kongopunase happe reaktsioonini), lisades kontsentreeritud vesinikkloriidhappe vesilahust, mis sisaldas 37 massiprotsenti HCI (vajalik 48 ml). Hapendatud lahusest kristalliseerunud materjal filtriti välja, pesti sulfaatidest lahti veega ja kuivatati 100 kraadi juures, saades toores 2-tio-5-fluorouratsiili smetüüleetri, millel on sulamisvahemik 202 kuni 221 kraadi. Viimane materjal rekristalliseeriti, lahustades selle 2035 ml keevas etüülatsetaadis ja jahutades -20 kraadini, saades 2-tio-5fluorouratsiili S-metüüleetri, MP 230 kuni 237 kraadi, piisavalt puhas, et seda saaks otse järgmises etapis kasutada. Materjali proov rekristalliseeriti veest (alternatiivselt etüülatsetaadist), tõstes seeläbi sulamistemperatuuri 241 kraadini kuni 243 kraadini. Analüüsiks puhastati materjali edasi, sublimeerides seda vaakumis temperatuuril 140 kuni 150 kraadi /0,1 mm Lahus, mis sisaldab 10.0 grammi 2-tio-5-fluorouratsiili S-metüüleetri, MP 230 kuni 237 kraadi, 150 ml kontsentreeritud vesinikkloriidi vesilahuses hapet (mis sisaldab ligikaudu 37 massiprotsenti HCl-i) keedeti püstjahuti all lämmastiku all 4 tundi. Seejärel reaktsioonisegu aurustati vaakumis. Kristalliline pruunikas jääk kristalliti ümber veest. Saadud ümberkristallitud produkti puhastati täiendavalt sublimeerimisega vaakumis temperatuuril 190 kuni 200 kraadi (vanni temperatuur) / 0,1 mm rõhul. Saadi 5-fluorouratsiili värvitute või roosakaspruunide kristallide kujul, MP 282 kuni 283 kraadi (lagunemisega).
Brändi nimi	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucil (Sicor); Carac (Sanofi Aventis); Efudex (Valeant); Fluoroplex (Allergan).
Terapeutiline funktsioon	Vähi keemiaravi
Sünteesi viide(d)	Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, lk. 457, 1983DOI:10.1002/jhet.5570200236 Tetrahedron Letters, 21, lk. 277, 1980DOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Üldkirjeldus	Ravim on saadaval 500-mg või 10-mL viaalis IV manustamiseks ning 1% ja 5% paikse kreemina. 5-FU-d kasutatakse mitmete kartsinoomitüüpide, sealhulgas rinnavähi, kolorektaalvähi, maovähi, kõhunäärmevähi ja paikseks kasutamiseks naha basaalrakulise vähi raviks. Toimemehhanism hõlmab ensüümi TS inhibeerimist desoksüribosemonofosfaadi metaboliidi 5-FdUMP poolt. Trifosfaatmetaboliit liidetakse DNA-sse ja ribosetrifosfaat RNA-sse. Need liitumised kasvavatesse ahelatesse põhjustavad DNA ja RNA sünteesi ja funktsiooni pärssimist. Resistentsus võib tekkida TS suurenenud ekspressiooni, redutseeritud folaadi substraadi5, 10-metüleentetrahüdrofolaadi vähenemise või dihüdropürimidiindehüdrogenaasi suurenenud taseme tõttu. Dihüdropürimidiindehüdrogenaas on peamine ensüüm, mis vastutab 5-FU katabolismi eest. Biosaadavus pärast suukaudset imendumist on ebaühtlane. 5-FU manustamine intravenoosselt annab kõrge ravimikontsentratsiooni luuüdis ja maksas. Ravim jaotub kesknärvisüsteemi (KNS). Märkimisväärsed ravimite koostoimed hõlmavad 5-FU suurenenud toksilisust ja kasvajavastast toimet pärast eelravi leukovoriiniga. Toksilisuse hulka kuulusid annust piirav müelosupressioon, mukosiit, kõhulahtisus ja käte-jala sündroom (tuimus, valu, erüteem, kuivus, lööve, turse, pigmentatsiooni suurenemine, küünte muutused, käte ja jalgade sügelus).
Üldkirjeldus	Valge kuni peaaegu valge kristalne pulber; praktiliselt lõhnatu. Kasutatakse kasvajavastase ravimina, putukate kemosterilandina.
Õhu ja vee reaktsioonid	Vees lahustumatu.
Reaktiivsuse profiil	5-Fluorouratsiil võib olla tundlik pikaajalise valgusega kokkupuute suhtes. Lahused värvivad ladustamisel. 5-Fluorouratsiil võib reageerida oksüdeerivate ainete ja tugevate alustega. Kokkusobimatu naatriummetotreksaadiga.
Oht	Küsitav kantserogeen.
Terviseoht	Allaneelatud ravimi minimaalne toksiline annus inimestel on ligikaudu 450 mg/kg (koguannus) 30 päeva jooksul. Intravenoosne minimaalne toksiline annus inimestele on koguannus 6 mg/kg kolme päeva jooksul. Valgevereliblede arvu vähenemine tekkis pärast 480 mg/kg koguannuse intravenoosset manustamist 32 päeva jooksul. Aeg-ajalt on teatatud neuropaatiast ja südametoksilisusest. Ärge kasutage raseduse ajal. Maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega, suurtes annustes vaagnapiirkonna kiiritamise või alküülivate ainete varasema kasutamisega patsiente tuleb ravida äärmise ettevaatusega. Toitumise puudujääkidega ja valguvaesusega patsientidel on 5-fluorouratsiili taluvus halvenenud.
Tuleoht	Eraldab lagunemiseni kuumutamisel väga mürgiseid fluoriidide ja lämmastikoksiidide aure. Vältida kuumuse lagunemist.
Bioloogiline aktiivsus	Vähivastane aine. Metaboliseeritakse, moodustades fluorodeoksüuridiinmonofosfaadi (FdUMP), fluorodeoksüuridiintrifosfaadi (FdUTP) ja fluorouridiini (FUTP). FdUMP inhibeerib tümidülaatreduktaasi, põhjustades dTMP sünteesi vähenemist. FUTP ja FdUTP on valesti ühendatud vastavalt RNA-sse ja DNA-sse.
Biokeemilised/füsioloogilised toimed	Tugev kasvajavastane aine, mis mõjutab pürimidiini sünteesi, inhibeerides tümidülaadi süntetaasi, ammendades seega rakusiseseid dTTP kogumeid. See metaboliseeritakse ribonukleotiidideks ja desoksüribonukleotiidideks, mida saab inkorporeerida RNA-sse ja DNA-sse. Rakkude töötlemine 5-FU-ga põhjustab rakkude kuhjumist S-faasis ja on näidatud, et see kutsub esile p53-sõltuva apoptoosi.
Toimemehhanism	5-Fluorouratsiil (FU) muudetakse intratsellulaarselt mitmeks aktiivseks metaboliidiks: fluorodeoksüuridiinmonofosfaat (FdUMP), fluorodeoksüuridiintrifosfaat (FdUTP) ja fluorouridiintrifosfaat (FUTP). 5-FU aktiivsed metaboliidid häirivad RNA sünteesi (FUTP), inhibeerivad tümidülaadi süntaasi (TS) – nukleotiidsünteesi ensüümi (FdUMP) – toimet ja võivad samuti olla otseselt DNA-sse (FdUTP) valesti kaasatud. Kiirust piirav ensüüm 5-FU katabolismis on dihüdropürimidiindehüdrogenaas (DPD), mis muudab 5-FU dihüdrofluorouratsiiliks (DHFU). Üle 80% manustatud 5-FU-st kataboliseerub tavaliselt peamiselt maksas, kus DPD ekspresseerub rikkalikult. 5-Fluorouratsiil (5-FU) muudetakse kolmeks peamiseks aktiivseks metaboliidiks: (1) fluorodeoksüuridiinmonofosfaat (FdUMP), (2) fluorodeoksüuridiintrifosfaat (FdUTP) ja (3) fluorouridiintrifosfaat (FUTP). Peamine 5-FU aktiveerimise mehhanism on muundamine fluorouridiinmonofosfaadiks (FUMP) kas otse orotaatfosforibosüültransferaasi (OPRT) abil või kaudselt fluorouridiini (FUR) kaudu uridiini fosforülaasi (UP) ja uridiini kinaasi järjestikuse toime kaudu ( Ühendkuningriik). Seejärel fosforüülitakse FUMP fluorouridiindifosfaadiks (FUDP), mida saab edasi fosforüülida aktiivseks metaboliidiks fluorouridiintrifosfaadiks (FUTP) või muundada ribonukleotiidreduktaasi (RR) abil fluorodeoksüuridiindifosfaadiks (FdUDP). FdUDP võib omakorda olla kas fosforüülitud või defosforüülitud, et tekitada vastavalt aktiivsed metaboliidid FdUTP ja FdUMP. Alternatiivne aktiveerimisrada hõlmab tümidiini fosforülaasi katalüüsitud 5- FU muundamist fluorodeoksüuridiiniks (FUDR), mis seejärel fosforüülitakse tümidiini kinaasi (TK) poolt tümidülaadi süntaasi (TS) inhibiitoriks FdUMP. Dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) vahendatud 5-FU konversioon dihüdrofluorouratsiiliks (DHFU) on 5-FU katabolismi kiirust piirav etapp normaalsetes ja kasvajarakkudes.
Toimemehhanism	Teine 5-fluorouratsiili jaoks välja pakutud toiming võib hõlmata nukleotiidi 5-fluorouridiintrifosfaadi (5-FUTP) lisamist RNA-sse. Nende "pettuslike" 5-fluorouratsiili sisaldavate RNA-de tsütotoksilist rolli ei mõisteta hästi. Tuvastatud on mitmeid võimalikke 5-fluorouratsiili suhtes resistentsuse mehhanisme, sealhulgas sihtensüümi sünteesi suurenemine, tümidülaadi süntetaasi afiinsus FdUMP suhtes, 5-fluorouratsiili nukleotiidideks aktiveerivate ensüümide (eriti uridiinkinaasi) vähenemine. , normaalse metaboliidi desoksüuridüülhappe (dUMP) kogumi suurenemine ja 5-fluorouratsiili katabolismi kiiruse suurenemine. Ravimit on manustatud suukaudselt, kuid sellel teel imendumine on ebaühtlane. 5- fluorouratsiili poolväärtusaeg plasmas pärast intravenoosset süstimist on 10 kuni 20 minutit. See siseneb kergesti CSF-i. Vähem kui 20% lähteühendist eritub uriiniga, ülejäänu metaboliseerub suures osas maksas.
Farmakoloogia	Lokaalsed põletikulised reaktsioonid, mida iseloomustavad erüteem, turse, kooriku moodustumine, põletustunne ja valu, on tavalised (ja mõned väidavad, et ka soovitavad), kuid neid saab minimeerida, vähendades manustamissagedust või kasutamist kombinatsioonis paikse kortikosteroidiga.
Kliiniline kasutamine	5-Fluorouratsiil (Efudex, Fluoroplex) on antimetaboliit, mida kasutatakse aktiinilise keratoosi paikseks raviks. See on kasulik ka pindmiste basaalrakuliste kartsinoomide raviks, kui tavapärased kirurgilised meetodid on ebapraktilised.
Kliiniline kasutamine	5-Fluorouratsiili (FU) kasutatakse laialdaselt mitmesuguste vähivormide, sealhulgas rinnavähi ja seedetrakti vähi ravis, kuid sellel on olnud suurim mõju kolorektaalse vähi korral. 5-FU-põhine keemiaravi parandab resekteeritud III staadiumi kolorektaalse vähiga patsientide üldist ja haigusvaba elulemust. Sellegipoolest on 5-FU-põhise keemiaravi kui kaugelearenenud kolorektaalse vähi esmavaliku ravivastuse määr vaid 10–15%. 5-FU kombineerimine uuemate kemoteraapiatega, nagu irinotekaan ja oksaliplatiin, on parandanud kaugelearenenud kolorektaalse vähi ravivastuse määra 40–50%.
Kliiniline kasutamine	5-Fluorouratsiili kasutatakse rinnavähi ravis mitmes kombineeritud režiimis. Sellel on ka palliatiivne toime seedetrakti adenokartsinoomide korral, sealhulgas need, mis pärinevad maost, kõhunäärmest, maksast, käärsoolest ja pärasoolest. Teised kasvajad, mille puhul on teatatud teatud kasvajavastasest toimest, on munasarja-, emakakaela-, orofarünksi-, põie- ja eesnäärmekartsinoomid. Lokaalne 5-fluorouratsiilikreem on olnud kasulik naha pahaloomuliste keratooside ja pindmiste basaalrakuliste kartsinoomide ravis, kuid seda ei tohiks kasutada invasiivse nahavähi korral.
Kõrvalmõjud	Patsiendid, kellel on selle ensüümi geneetiline puudulikkus, kogevad selle ravimi tugevamat toimet ja neil on märkimisväärne kasutust piirava toksilisuse oht. Üldiselt puhastavad naised fluorouratsiili kiiremini kui mehed. Maksa- või neerufunktsiooni häirete korral ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Peamised toksilisused on seotud luuüdi depressiooni, stomatiidi/ösofagofarüngiidi ja võimaliku seedetrakti haavandiga. Iiveldus ja oksendamine on tavalised. Fluorouratsiili lahused on valgustundlikud, kuid värvi muutnud tooteid, mida on korralikult hoitud ja valguse eest kaitstud, on siiski ohutu kasutada.
Ohutusprofiil	Mürk allaneelamisel, intraperitoneaalselt, subkutaanselt ja intravenoosselt. Mõõdukalt mürgine vanematel ja rektaalselt. Eksperimentaalne teratogeenne ja reproduktiivmõju. Inimese süsteemsed mõjud: EKG muutused, muutused luuüdis, mõju südamele, kopsudele ja seedetraktile. Esitatud andmed inimese mutatsioonide kohta. Inimese nahka ärritav. Küsitav kantserogeen. Kuumutamisel lagunemiseni eraldab see väga mürgiseid Fand NOx aure.
Süntees	Fluorouratsiil, 4-fluorouratsiil (30.1.3.3), valmistatakse fluoroäädikhappe etüülestri kondenseerimisel etüülformaadiga kaaliumetoksiidi juuresolekul, moodustades hüdroksümetüleenfluoroäädikhappe estri (30.3.1), mis tsükliseerub sellega reageerides. S-metüülisotiouurea 2-metüültio-4-hüdroksü-5-fluoropürimidiiniks, mis seejärel hüdrolüüsitakse vesinikkloriidhappega fluorouratsiiliks (30.1.3.3). Alternatiivne meetod 5-fluorourhappe sünteesimiseks on uratsiili otsene fluorimine fluori või trifluorometüülhüpofluoriidiga.
Potentsiaalne kokkupuude	Seda materjali kasutatakse kasvajavastase plastilise ravimina vähiravis ja kemosterilandina putukate jaoks.
Veterinaarravimid ja -ravi	5-fluorouratsiil on tugev tsütotoksiline kemoterapeutiline aine, mida kasutatakse hobuste limbali- ja silmalaugude lamerakk-kartsinoomi paikseks raviks. Seda kasutatakse ka antimetaboliidina, et piirata fibroosi teket gonioimplantaadi seadmete kehas, mida kasutatakse vesivedeliku kunstlikuks šuntimiseks silmast glaukoomi korral, samuti parandab implantaadi pikaajalist filtreerimisvõimet. 1% lahust kantakse kahjustatud silmale kolm korda päevas.
Ravimite koostoimed	Potentsiaalselt ohtlikud koostoimed teiste ravimitega Antikoagulandid: võib-olla suurendab kumariinide toimet. Antipsühhootikumid: vältige samaaegset kasutamist klosapiiniga, suureneb agranulotsütoosi risk. Tsütotoksilised ained: vältida koos panitumumabiga. Foolhape: fluorouratsiili toksilisus suurenenud – vältida. Metronidasool ja tsimetidiin inhibeerivad metabolismi (suurenenud toksilisus). Temoporfiin: naha valgustundlikkuse suurenemine paikse fluorouratsiiliga
Esmaabi	Kui kemikaal satub silma, eemaldage kohe kõik kontaktläätsed ja loputage kohe vähemalt 15 minutit, tõstes aeg-ajalt ülemisi ja alumisi laugu. Pöörduge viivitamatult arsti poole. Kui see kemikaal satub nahale, eemaldage saastunud riided ja peske kohe seebi ja veega. Pöörduge viivitamatult arsti poole. Kui seda kemikaali on sisse hingatud, eemaldage see kokkupuutealast, alustage päästehingamist (kasutades universaalseid ettevaatusabinõusid, sealhulgas elustamismaski), kui hingamine on peatunud ja CPR, kui südametegevus on peatunud. Viige koheselt meditsiiniasutusse. Kui see kemikaal on alla neelatud, pöörduge arsti poole. Anda suures koguses vett ja kutsuda esile oksendamist. Teadvuseta isikul mitte lasta oksendada. Hoidke ohver vait ja säilitage normaalne kehatemperatuur.
Ainevahetus	Pärast intravenoosset süstimist eritub fluorouratsiil plasmast kiiresti. See jaotub keha kudedes ja vedelikes ning kaob plasmast umbes 3 tunni jooksul. Sihtrakus muundatakse fluorouratsiil 5-fluorouridiinmonofosfaadiks ja floksuridiinmonofosfaadiks (5-fluorodeoksüuridiinmonofosfaat), esimene muundub trifosfaadiks, mida saab inkorporeerida RNA-sse, samas kui viimane inhibeerib tümidülaadi süntetaasi. Umbes 15% intravenoosselt manustatud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga 6 tunni jooksul. Ligikaudu 80% inaktiveeritakse peamiselt maksas ja kataboliseeritakse dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPD) kaudu sarnaselt endogeense uratsiiliga, 60-80% eritub hingamisteede süsinikdioksiidina; uureat ja muid metaboliite toodetakse samuti ning 2-3% sapiteede kaudu
ladustamine	Hoida temperatuuril +4 kraadi
Saatmine	UN2811 Mürgised tahked ained, orgaanilised, nos, ohuklass: 6.1; Sildid: 6.1-Mürgised materjalid, nõutav tehniline nimetus.
Kokkusobimatused	Kokkusobimatu oksüdeerijatega (kloraadid, nitraadid, peroksiidid, permanganaadid, perkloraadid, kloor, broom, fluor jne); kokkupuude võib põhjustada tulekahju või plahvatuse. Hoida eemal leeliselistest materjalidest, tugevatest alustest, tugevatest hapetest, oksohapetest, epoksiididest, naatriummetotreksraadist, soojusallikatest.
Viited	1) Schlisky (1998), Biochemical and Clinical Pharmacology of 5-Fluorouracil; onkoloogia, 12 13

5-Fluorouratsiili valmistamise tooted ja toorained

Toored materjalid	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-FLUOROOROOTHAPE HÜDRAAAT 98
Ettevalmistustooted	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Barbituurhape

Kuum tags: 5-fluorouratsiil, Hiina 5-fluorouratsiili tootjad, tarnijad, tehas

Paari: Ei

Järgmise: N,9-Diatsetüülguaniin

Ju gjithashtu mund të pëlqeni

Küsi pakkumist